- 【未来技術】糖質制限全般69【人体実験】
779 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.149.86])[]：2017/06/26(月) 07:37:57.85 ID:AF3Wa7z1a - Glucose deprivation contributes to the development of KRAS pathway mutations in tumor cells. - PubMed - NCBI
ブドウ糖が枯渇した環境では『普通の癌細胞』や『普通の細胞』は死んでしまいますが、
その代わりに『ブドウ糖が少ない環境でも生き残れる変異を持った癌細胞』が適応して生き残ってしまうという内容です。
言い換えると、ブドウ糖が少ない環境こそが、ブドウ糖を非常に効率的に摂取できる癌細胞の発生を手助けするとも言えます。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19661383
>when cells with wild-type KRAS alleles were subjected to a low-glucose environment, very few cells survived.
>Most surviving cells expressed high levels of GLUT1, and 4% of these survivors had acquired KRAS mutations not present in their parents.
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780 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.149.86])[]：2017/06/26(月) 07:41:25.88 ID:AF3Wa7z1a - http://www.cell.com/cms/attachment/2039239311/2052832807/fx1.jpg
今回我々は転写的ネットワーク-代謝的ネットワーク分析を組み合わせ、グルコースに依存しない腫瘍細胞の増殖を支える代謝経路を同定した
グルコースの欠乏は
、クエン酸回路ならびに糖新生早期段階の再配線re-wiringを刺激し、グルコースに依存しない細胞増殖を促進した
グルコースの制限はグルタミンからホスホエノールピルビン酸/phosphoenolpyruvate/PEPへの合成を促進し、
それはミトコンドリアPEPカルボキシキナーゼ/PCK2の活性を介するものだった
これらの状況下でグルタミン由来のPEPは
通常はグルコースによって維持されている生合成経路（セリンとプリンの生合成）の燃料として使われた
PCK2の発現は、in vitroのグルコースが制限された状況下での腫瘍細胞の増殖の維持ならびにin vivoでの腫瘍成長の維持に必要だった
PCK2発現の上昇はヒトのいくつかの腫瘍タイプで観察され、NSCLC患者の腫瘍組織でも多かった
我々の研究結果は、PCK2の癌細胞代謝再プログラムにおける役割を定義して明らかにするdefine
この代謝再プログラムはグルコースに依存しない細胞増殖を促進し、代謝ストレスへの抵抗性をヒトの腫瘍にもたらす
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783 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.149.86])[]：2017/06/26(月) 08:11:44.36 ID:AF3Wa7z1a - >>781
要すると癌は脂質も大好きです
Taste for Fat: Scientists discover molecular handle behind some cancers' preference for fat
September 15, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/09/160915133058.htm
癌はブドウ糖に耽溺することで有名であり、PETによるスキャンでブドウ糖を大量に取り込む腫瘍細胞を光らせて探し出すことが可能なほどである
しかし一部の癌はブドウ糖よりも脂肪を好むように見えるため、そのような傾向propensityは長い間科学者たちを悩ませてきた
今回Molecular Cell誌で発表されたハーバード・メディカルスクール（HMS）の研究により、一部の腫瘍がどのようにして生命維持の燃料として脂肪を好むようになるのかが明らかになった
この研究では、通常は脂肪の燃焼を止めているシグナル伝達経路がどのようにして癌で異常を生じ、それが脂肪の消費を加速して腫瘍の増殖を刺激する過程を示す
この研究では特に『プロリン水酸化酵素3/prolyl hydroxylase 3 (PHD3)』というタンパク質が、脂肪の燃焼を抑制する細胞内の繊細なバランスを調節するための鍵となる重要な因子であるようだということを突き止めた
PHD3は急性骨髄性白血病や前立腺癌を含めた特定のタイプの癌で異常に少ないことが研究で示された
今回の発見は 腫瘍の燃料を枯渇させるような新たな治療法を開発するための基礎を築くのを助ける可能性がある
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784 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.149.86])[]：2017/06/26(月) 08:14:34.13 ID:AF3Wa7z1a - 生物学者たちは以前から、栄養の不足した細胞は機能維持のための燃料源をブドウ糖から脂肪へと切り替えることを知っていた
細胞のエネルギーが少なくなるとAMPKというタンパク質がACCという酵素を標的にすることで脂肪の酸化を活性化し、細胞が脂肪を燃焼してエネルギーを作るのを助ける
しかし、十分な資源resourcesがある時の細胞はエネルギーのバランスを維持しようとするseek
科学者たちは細胞が正確にはどのようにして脂肪を酸化するスイッチを切るのかを探求してきた
HMSの研究チームはこの繊細なバランスに関与しそうな要素possible playersを探し求める中で、PHD3というタンパク質に着目した
これまでの数少ない研究でPHD3が細胞の代謝に関与することは示唆されていたが、その正確な役割は不明のままだった
HMSのチームは一連の実験でPHD3が脂肪の燃焼を抑制することを示し、それはACC2を化学的な修飾で活性化することによると実証した
ACC2は、細胞の脂肪燃焼を止めておくのと同じ酵素のバージョンの一つである
PHD3↑→ACC2↑→脂質生成↑,脂肪燃焼↓
癌におけるPHD3の役割を突き止めるため、研究チームはヒトの全ての癌のデータベースの記録を通して徹底的に探したcomb
ブドウ糖を渇望する腫瘍はこの脂肪燃焼を阻止するブロッカーであるPHD3を高レベルに持ち、甘味を力とするエネルギーの流れを保っておくのだろうと研究者は推測しているsurmise
一方で、エネルギー源として脂肪に依存する腫瘍はPHD3レベルの低さを示すだろうという
2つのタイプの癌、急性骨髄性白血病と前立腺癌は、PHD3レベルが明らかに最も低いことが分析で示された
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787 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.149.86])[]：2017/06/26(月) 08:16:10.13 ID:AF3Wa7z1a - 『いくつかの癌は生存のために脂肪を必要とする』『腫瘍増殖に燃料を供給する脂肪燃焼プロセスにおいて、鍵となる調節因子はPHD3である』という仮説をテストするため、
研究者たちが癌細胞系統とマウスモデルでPHD3レベルを正常レベルまで回復させたところ、腫瘍は成長を止めただけでなく、死に絶えた
「我々は多くの代謝経路を癌で変化させてきたが、今回の結果は我々が経路を調整して本当に腫瘍が死ぬことを観察した例の一つだ
それらは脂肪の酸化にとても依存しているので、変化させると死ぬ」」
この発見を臨床に応用するには、
なぜ特定の腫瘍が脂肪に依存するのかを理解するために動物モデルや患者からの癌細胞を使ってさらに多くの基礎研
究をする必要があるとHaigisは言う
「脂肪は何を腫瘍に供給しているのか？ それは他の燃料では供給されないのか？
それは未解決の問題open questionの一つであり、そしてこれは物語の第一章に過ぎないのである」
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788 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.149.86])[]：2017/06/26(月) 08:17:29.93 ID:AF3Wa7z1a - PHD3 Loss in Cancer Enables Metabolic Reliance on Fatty Acid Oxidation via Deactivation of ACC2.
癌におけるPHD3の喪失はACC2の不活化を介して脂肪酸酸化への代謝的な依存を可能にする
http://www.cell.com/cms/attachment/2064794007/2066095389/fx1.jpg
腫瘍細胞によるグルコースとグルタミンの利用についての研究が多く実施されてきたが、多くの癌はグルコースの代わりに脂肪を代謝するのを好む
脂肪を好む表現型が広く見られるpervasivenessにもかかわらず、癌の脂肪酸酸化（FAO）を促進する経路についての知識は限られている
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789 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.149.86])[]：2017/06/26(月) 08:18:21.80 ID:AF3Wa7z1a - プロリル・ヒドロキシラーゼ・ドメイン/prolyl hydroxylase domainというタンパク質は、プロリン残基を基質として水酸化hydroxylateし、燃料の切替えと関連付けられている
今回我々はPHD3が栄養素の豊富さに応じて急速にFAOの抑制を引き起こし、それはアセチルCoAカルボキシラーゼ2/acetyl-coA carboxylase 2 (ACC2) の水酸化hydroxylationを介することを明らかにする
我々は急性骨髄性白血病/acute myeloid leukemia (AML) を含む癌サブセットでPHD3の発現が強く低下することを発見した
そしてPHD3の発現は 外因的な栄養の合図external nutrient cuesにもかかわらず 脂肪の異化作用catabolismへの依存と関連する
PHD3を過剰発現させるとACC2の調節を介してFAOが制限され、その結果としてconsequently白血病細胞の増殖を妨害するimped
したがって、PHD3の喪失はより多くの脂肪酸の利用を可能にするが、それはFAO阻害に対する癌細胞の脆弱性を示すことにより、代謝的なmetabolic、そして治療法的なtherapeutic不利な点liabilityとしても働く
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