- 【未来技術】糖質制限全般69【人体実験】
682 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 19:24:06.12 ID:DIy7fa6Ka - ERGO: a pilot study of ketogenic diet in recurrent glioblastoma. - PubMed - NCBI
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/24728273/再発膠芽腫におけるケトジェニック食のパイロット・スタディ
20人中3人（15%）が脱落
13人中12人（92%）に尿中ケトーシス
1人が弱い応答、2人が6週後に安定
マウスでは、ケトン食は単体ではmedian survivalに効果なし
ベバシズマブと一緒に使うと効果があり、52日から58日になった
結論として、再発神経膠腫でのケトジェニック食はもっともらしくfeasible、そして安全ではあるが、それ単独での明らかな臨床的作用はまったくない
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683 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 19:27:39.72 ID:DIy7fa6Ka - Treatment of glioma patients with ketogenic diets: report of two cases treated with an IRB-approved energy-restricted ketogenic diet protocol and rev... - PubMed - NCBI
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/25806103/
神経膠腫をケトジェニック食で治療
カロリー制限ケトン食療法（ERKD）にもかかわらず、2人の患者で腫瘍は進行した
免疫組織化学での反応を調べたところ、腫瘍では2つの重要なミトコンドリアのケトン体分解酵素ketolytic enzymeのうち少なくとも1つが発現していた (succinyl CoA: 3-oxoacid CoA transferase、beta-3-hydroxybutyrate dehydrogenase 1)
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684 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 19:32:42.53 ID:DIy7fa6Ka - Increased saturated fat intake linked to aggressive prostate cancer
April 19, 2016
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/04/160419081941.htm
脂身の多い牛肉やチーズのように飽和脂肪酸の豊富な食事は前立腺癌の悪性度の高さと関連することが、ノースカロライナ大学（UNC）ラインバーガー総合がんセンターの研究によって明らかになった
この予備的な実験結果は、ニューオリンズで開かれるアメリカ癌学会（AACR）の年次総会で4月18日に発表された
「我々は食事に含まれる飽和脂肪酸の量の多さが前立腺癌の悪性度と関連することを示す」
UNC Gillings School of Global Public Healthで特任助教research assistant professorのEmma H. Allott, PhDは言う
「これは食事中の飽和脂肪酸の量を制限することが前立腺癌にも関係があることを示唆するのかもしれない
この種の制限は全体的な健康や心血管疾患の予防にとって重要であることが知られている」
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- 【未来技術】糖質制限全般69【人体実験】
687 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:12:25.30 ID:DIy7fa6Ka - >>686
ブログ先生でわかるほどそんなに世の中単純じゃないのよ
癌の代謝はin vivoとin vitroで異なる
Amino Acids Rather than Glucose Account for the Majority of Cell Mass in Proliferating Mammalian Cells
http://www.cell.com/developmental-cell/references/S1534-5807(16)30036-3
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18177721
The biology of cancer: metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation.
癌の生物学: 代謝的な再プログラムが癌細胞の成長と増殖に燃料を供給する
http://www.cell.com/action/showImagesData?pii=S1550-4131%2807%2900295-1
Figure 2
炭素の流れは静止状態と増殖する細胞では異なる
Carbon Flux Differs in Quiescent versus Proliferating Cells
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- 【未来技術】糖質制限全般69【人体実験】
688 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:14:01.90 ID:DIy7fa6Ka - http://www.cell.com/cms/attachment/598155/4694278/gr2.jpg
静止状態の細胞（左）ではグルコース/glucose（glc）からピルビン酸/pyruvate（pry）へと変換する解糖系の速度が基底状態であり、ピルビン酸はTCA回路で酸化される
細胞は環境や細胞の高分子macromoleculeからアミノ酸や脂肪酸のような他の基質も獲得して酸化する
結果として、ATP（黄色の☆）の大部分は酸化的リン酸化oxidative phosphorylationから生成される
増殖する細胞（右）では、大きく増大した解糖系の流れがATPを細胞質に生成し、細胞質でのNAD+/NADHの比率を低下させる
結果として生じるピルビン酸のほとんどは乳酸デヒドロゲナーゼA/lactate dehydrogenase A（LDH-A）によって乳酸/lactate（lac）に変換され、NADHからNAD+を再生する
このNAD+の再生が解糖系を持続させ、乳酸は細胞外へ放出される
ピルビン酸のいくらかはピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）によってアセチル-CoA（Ac-CoA）に変換されてTCA回路に入り、そこで中間生成物intermediate、
例えばクエン酸/citrate（cit）に変換されて高分子の生合成に使われうる
クエン酸は脂肪酸とコレステロールの合成に必要であり、これが分裂後の娘細胞の脂質膜を作る
細胞質に輸送された後のクエン酸はATPシトレートリアーゼ/citrate lyase（ACL）によってオキサロ酢酸と酢酸へと分解され、
結果として生じるアセチル-CoAは脂肪酸合成酵素/fatty acid synthase（FAS）によって使われ、
オキサロ酢酸（OAA）は細胞質の低いNAD+/NADH比を利用して
（過剰なNADHを使って）リンゴ酸デヒドロゲナーゼ/malate dehydrogenase（MDH）によってリンゴ酸/malate（mal）に変換される
リンゴ酸は クエン酸-リンゴ酸対向輸送counter transport（逆輸送antiport）によってミトコンドリアに戻されるか、
リンゴ酸酵素/malic enzyme（ME）によってピルビン酸に変換され、NADPHを生成して脂肪酸合成に使われる
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689 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:15:17.98 ID:DIy7fa6Ka - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26853747
Environment Impacts the Metabolic Dependencies of Ras-Driven Non-Small Cell Lung Cancer.
環境はRasをドライバとする非小細胞肺癌の代謝的依存に強い影響を与える
http://www.cell.com/cms/attachment/2050148542/2058895113/fx1.jpg
・腫瘍の代謝的表現型の決定metabolic phenotypingにより必須の代謝経路を明らかにする
・Krasをドライバとする肺腫瘍は、ピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylaseとピルビン酸デヒドロゲナーゼpyruvate dehydrogenaseを必要とする
・Krasをドライバとする肺腫瘍は、培養細胞よりもグルタミナーゼglutaminaseに依存しない
・腫瘍組織の環境は腫瘍代謝表現型の重要な決定要素である
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691 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:16:02.19 ID:DIy7fa6Ka - 培養細胞はグルコースを乳酸へと変換し、グルタミンはTCA回路/クエン酸回路の主な炭素源だが、それと同じ代謝表現型が腫瘍内でも見られるかは研究されていない
我々は肺癌のマウスに同位体isotopeで標識したグルコースまたはグルタミンを注入し、腫瘍と正常組織におけるこれらの栄養素の運命を比較した
予想された通り、肺腫瘍はグルコースから乳酸の産生を増大させた
しかしながら、肺腫瘍と正常な肺の両方でグルタミンの利用は最小限minimalであり、正常な肺組織と比較して肺腫瘍ではTCA回路へのグルコースの寄与の増大を示した
グルコース酸化に関与する酵素を消去する実験により、グルコース炭素のTCA回路への寄与は腫瘍形成に必須であることが実証された
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692 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:16:49.04 ID:DIy7fa6Ka - これらのデータは、腫瘍による栄養素の利用の理解が癌のin vivoにおける代謝的な依存性を予測できることを示唆する
さらにこれらのデータはin vivoの環境が癌細胞の代謝表現型の重要な決定要素であることを証明するargue
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- 【未来技術】糖質制限全般69【人体実験】
693 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:17:12.20 ID:DIy7fa6Ka - グルコースは腫瘍がエネルギーとして消費する唯一の栄養素ではなく多くの栄養素の一つに過ぎないことが示唆される
遺伝学的に決定される腫瘍の代謝的な好みは、細胞の環境によってくつがえされうる
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694 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:17:53.85 ID:DIy7fa6Ka - New approach for identifying processes that fuel tumor growth in lung cancer patients
February 4, 2016
http://www.sciencedaily.com/releases/2016/02/160204150929.htm
（Ralph DeBerardinis博士
Credit: Children's Medical Center Research Institute at UT Southwestern (CRI)）
テキサス大学サウスウエスタンの小児医療センター研究所/Children's Medical Center Research Institute（CRI）の科学者たちは、
癌生物学の根底に存在する複雑さを新たに発見し、癌の代謝について1世紀近く認知されてきた概念をひっくり返していく過程の中で、
悪性腫瘍を徹底的in-depthに研究するための新しい方法を開発した
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696 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:18:19.46 ID:DIy7fa6Ka - 「癌生物学者たちが長年追求してきた抵抗しがたいcompelling考えの一つは、
腫瘍細胞への燃料供給を遮断cut offし、本質的に腫瘍を飢えさせて死に追いやるという、
そんな同様の方法で全ての癌を治療することが可能かもしれないというものである」
CRIと小児学の准教授、CRIの遺伝代謝疾患プログラムのディレクターであり、テキサス大学サウスウエスタンの小児遺伝学・代謝学部のチーフでもあるDeBerardinis博士は言う
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697 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:18:50.48 ID:DIy7fa6Ka - 「しかし研究していく内に、どれほど多くの代謝的な多様性が腫瘍間に存在するのかを発見して我々は驚いた
いくつかのケースでは一つの同じ腫瘍の中でさえ異なる領域に異なる代謝活動が検出された
それにより癌を治療するための『飢餓という弾丸』を開発できそうな見込みはなくなってしまった」
また、今回の研究は癌の代謝についてずっと昔から存在してきた『勘違いmisconception』に対する洞察をもたらす
ほぼ1世紀の間、研究者は『良性の腫瘍が悪性化する時に代謝的なスイッチが切り替わり、それにより酸化的代謝が切られて解糖的代謝のスイッチが入る』という考えにすがってきたrely on
CRIの研究により、エネルギー源を一方からもう一方へと切り替えるスイッチなど全く存在しないことが判明した
そうではなく、良性から悪性化する時にどちらのタイプの代謝も増大するという
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698 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:19:20.08 ID:DIy7fa6Ka - 今回の研究で、グルコースは充実性腫瘍がエネルギーとして消費する唯一の栄養素ではなく、それが多くの栄養素の一つに過ぎないことが示唆された
この発見は腫瘍の進行を阻止するために標的とされうる代謝経路の数を潜在的に拡大する
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699 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:19:37.35 ID:DIy7fa6Ka - 加えて、遺伝学的に決定される腫瘍の代謝的な好みは、細胞の環境によってくつがえされうるようであるcan be overridden
多くの血流を受け取る腫瘍は（そして一つの腫瘍内でさえ）、エネルギーとして数多くの様々な栄養素を使うことが明らかになった
血流が少ない腫瘍は（もちろん同じ腫瘍内でさえ）、主な燃料としておそらくmore likelyグルコースを使う
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700 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:20:02.93 ID:DIy7fa6Ka - http://www.cell.com/cms/attachment/2046271923/2057264394/fx1.jpg
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702 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:20:29.56 ID:DIy7fa6Ka - ・ヒトの非小細胞肺癌腫瘍は、隣の良性の肺組織と比較して、相対的にグルコース酸化を促進させる
・in vivoでの非小細胞肺癌腫瘍は多くの種類の栄養素を酸化する
・グルコース代謝は、腫瘍間でも、腫瘍内でも、不均一である
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704 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:22:26.04 ID:DIy7fa6Ka - 非小細胞肺癌/non-small cell lung cancer (NSCLC) は遺伝学的に不均一であり、培養で細胞代謝に影響する環境的パラメーターも様々である
今回我々はこれらの要素がin vivoでヒトNSCLC代謝へ与える影響を評価した
9人のNSCLC患者で手術時intraoperativeに13C-グルコースを注入し、肺腫瘍と良性組織との間の代謝を比較した
これらの腫瘍の間で解糖系ならびにグルコース酸化が促進されていたのは共通していたものの、
そのそれぞれで多種多様multipleな栄養素が酸化されているという証拠を我々は観察した
その中には潜在的な炭素源として乳酸が含まれる
さらに、腫瘍間でも腫瘍内でも、代謝的に不均一な領域が明らかになった
驚いたことに、十分に灌流している腫瘍領域では、グルコース以外の栄養素が潜在的に寄与することを我々のデータは示唆した
我々の研究結果は腫瘍代謝のin vivoでの不均一性を実証するだけでなく、
この特徴に対して微小環境が与える強い影響を強調するものである
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705 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:23:40.51 ID:DIy7fa6Ka - 癌に燃料を供給する代謝経路における重要なメカニズムが特定される
テキサス・ユニヴァーシティ・サザンウェスタンのChildren's Medical Center Research Institute（CRI）で、ラルフDeBerardinis医学博士の研究チームは飛躍的な発見をした。
ある種の癌は、例外的な代謝経路によって繁栄する。
2011年のDeBerardinis博士の画期的な発見に関する追跡調査で、『逆方向に走るクレブス回路』というエネルギーを生じる一連の化学反応を引き起こすことにおいて重要な役割を果たす、引き金となるメカニズムが特定された。
「この発見で我々は、逆方向の経路が機能することを可能にする特別な酵素があるということを知った。それらの酵素は一緒に作用して、まさしく機械式時計の小さいギアのように、経路を反対方向に駆動する。」
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- 【未来技術】糖質制限全般69【人体実験】
707 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:24:47.16 ID:DIy7fa6Ka - 1.α-ケトグルタル酸の酸化は、ミトコンドリアの障害を伴う癌細胞において還元的カルボキシル化のために必要とされる。
<コメント>
ある種の急激に増殖する腫瘍のミトコンドリアでは、通常の「時計回り」のTCA回路に加えて、逆の向きの「反時計回り」の還元的カルボキシル化（reductive carboxylation）という経路が生じています。
その経路では、グルタミンからの代謝によるα-ケトグルタル酸と、その酸化によるNADHが重要だという研究です。
下図のNNTは、NADH - NADPH間のプロトン移動を触媒するNicotinamide Nucleotide Transhydrogenaseという酵素です。
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- 【未来技術】糖質制限全般69【人体実験】
708 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:25:02.27 ID:DIy7fa6Ka - http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247(14)00339-8
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- 【未来技術】糖質制限全般69【人体実験】
710 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sae1-ftIc [106.181.160.96])[]：2017/06/24(土) 20:27:17.03 ID:DIy7fa6Ka - http://www.nature.com/nature/journal/v481/n7381/full/nature10642.html
For more than 70 years, biology textbooks have depicted the Krebs cycle as running clockwise in normal cells.
>UT Southwestern researchers found that in some tumors the cycle runs in reverse.
>Reductive carboxylation supports growth in tumour cells with defective mitochondria.
(還元的カルボキシル化は、ミトコンドリアに異常がある腫瘍細胞の成長を支える)
>Here we show that tumour cells with defective mitochondria use glutamine-dependent reductive carboxylation rather than oxidative metabolism as the major pathway of citrate formation.
>This pathway uses mitochondrial and cytosolic isoforms of NADP+/NADPH-dependent isocitrate dehydrogenase, and subsequent metabolism of glutamine-derived citrate provides both the acetyl-coenzyme
A for lipid synthesis and the four-carbon intermediates needed to produce the remaining CAC metabolites and related macromolecular precursors.
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