- 【未来技術】糖質制限全般69【人体実験】
361 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Saff-h4bj [106.181.149.61])[]：2017/06/02(金) 11:50:22.10 ID:WiVW/bJwa - >>359
セリン欠乏は， セリン合成系の促進とグルタチオン合成といったがん細胞 でみられる代謝リプログラミングを p53依存的に引き起こ している.セリン自身が代謝リプログラミングを引き起こ す原因となっている.
PKM2が発現しているがん細胞で は，セリンが不足している場合でもmTORC1の活性が維 持され，
アミノ酸の欠乏センサー系である GCN2-ATF-4 を介してセリン合成を活性化して細胞増殖を維持すること ができようになっている8).PKM1にはこの作用はみられ ず，PKM2へのリプログラミングが，
mTORC1の活性化 とセリン合成の活性化を介して，がん細胞の増殖を支えて いる.
一方，セリンは PKM2に結合して，アロステリッ クに活性化することがわかった9).セリンと PKM2は互い に制御し合う関係にある.
セリンが不足した場合，セリン によるPKM2の活性化が解除されるため，解糖系の基質 の流れがセリン合成に使われることになり，結果としてセ リン濃度が上昇する.
そしてセリン濃度が高くなると解糖 系からのピルビン酸への変換が進み，
乳酸が多く作られる ことになる.増加した乳酸もがん細胞増殖にとって重要な シグナルになっている1).乳酸脱水素酵素はがん細胞の増 殖に必要であり，乳酸は低酸素シグナルとは独立して HIF の発現を増加させる.
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362 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Saff-h4bj [106.181.149.61])[]：2017/06/02(金) 11:52:10.33 ID:WiVW/bJwa - Warburg 効果によってあまり回らなく なった TCA 回路の中間代謝物である KG を供給する役 割を果たしている(図2).
乳がん細胞では，およそ半分 の  K G が セ リ ン 合 成 経 路 か ら 供 給 さ れ て い た 11 ).
つ ま り ， セリン合成は，KG 供給の効率的な近道として，がん細 胞にとって重要な役割をしているわけである.グルタミノ リシスでも述べたように，
KG の供給はがん細胞の生存， 増殖に大変重要であり，ここでセリンの重要性とグルタミ ンの重要性が重なることになった.
がん細胞の代謝リプログラミングは，古典的な代謝研究 にも再度フォーカスを与えることになった.糖代謝とアミ ノ酸代謝の炭素骨格の流れである.解糖系，
TCA 回路か らはさまざまな非必須アミノ酸が供給され，
糖質の供給が 下がるとアミノ酸の炭素骨格のうち糖原性アミノ酸は糖質 へ[糖新生(gluconeogenesis)]，ケト原性アミノ酸は脂質
へ変換される
.糖新生経路は，その変形型としてグリセ ロールを供給する「
グリセロール新生(glyceroneogenesis)」 として利用されて，脂質合成に利用されている
.セリン合 成の基質である3-ホスホグリセリン酸は，通常解糖系か ら供給されるが，絶食時のラットではピルビン酸から
70% が供給されていることがわかった17)
.ヒトでも，絶食 時セリンの供給はタンパク質の分解に依存せず，70%は 新たなセリンの合成に依存している.つまり，
正常時でも セリン合成系の実質的寄与度は大きく，ピルビン酸から始 まるセリン合成は糖新生の変形型として
「セリン新生(seri- noneogenesis)」と呼んでもよいかもしれない17).そして， がん細胞ではそれがさらに促進されることになる.
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365 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Saff-h4bj [106.181.149.61])[]：2017/06/02(金) 13:24:02.56 ID:WiVW/bJwa - >>364
眼科行きなさい
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368 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Saff-h4bj [106.181.149.61])[]：2017/06/02(金) 13:30:10.65 ID:WiVW/bJwa - ワールブルグ効果への可能な説明の１つは、がん細胞は、
すみずみまで張り巡らされた血管から十分なグルコースの供給を得られるので、非効率な代謝をしていても全く問題にならない
、いうものです。
しかし、血管が行き届いてない組織でもワールブルグ効果は観察されることから、この説明では不十分です。
もうひとつの説明は、ATP以外の代謝性要求を満たすためにワールブルグ効果がある、というものです。
がん細胞が増殖するには、ＡＴＰはもちろんですが、ＤＮＡ、タンパク質を構成するアミノ酸、細胞膜を構成するリン脂質、脂肪酸もたくさん必要です(=代謝性要求)。
例えば細胞膜を構成する重要な脂肪酸であるパルミテートを合成するには、7分子のＡＴＰ、16の炭素骨格、28電子（NADPH14分子）が必要です。
グルコース1分子は、酸化的リン酸化により36分子のATPを生み出しますが、これではATPだけが過剰になり、NADPHや炭素骨格が足りなくなってしまいます。
そこで、そこで、解糖系を回し、そこから枝分かれしたペントースリン酸経路(グルコース１分子からATP30分子とNADPH2分子を生成)も利用することで、必要なNADPH等を得るのです。Palmitateと同様に、
アミノ酸やヌクレオチドの合成においても、一見「非効率」な代謝を利用することで、がん細胞が自らの増殖/分裂に必要な炭素骨格やNADPHをバランスよく得ていると考えられます。
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369 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Saff-h4bj [106.181.149.61])[]：2017/06/02(金) 13:31:25.50 ID:WiVW/bJwa - 興味深いことに、これらの代謝は緊縮応答ではなく、いわゆるがん遺伝子や、p53のようながん抑制遺伝子が、積極的にメタボロームを調節している結果であることが最新の研究で明らかになってきました。
例えば、増殖因子刺激で活性化するAkt/PI3Kシグナリングが解糖系を亢進させるという知見[3]や、
チロシンキナーゼシグナルが解糖系の律速ステップを負に制御し、解糖系の中間体をペントースリン酸経路でのNADPH生成に利用させる知見[4,5]、反対
、がん抑制遺伝子として有名なp53がペントースリン酸経路を負に制御し、癌細胞の代謝性要求を満たす「増殖用代謝 (proliferative metabolism)」をシャットダウンしているといった知見[など、枚挙に暇がありません。
これらの知見は、がん遺伝子の研究のみならず、代謝物質やその中間体を含めたメタボローム研究を融合（マルチ・オミクス）させ
、癌細胞の巧みな代謝調節、律速段階を追った成果であり、ワールブルグ効果の提唱から50年あまり、がん代謝研究の再興(“Re-generation”)ともいうべき時代に来ているのです
。昨今、グリベック、イレッサをはじめとしてがんのチロシンキナーゼシグナルを阻害する分子標的抗がん剤が成果をあげていますが、
ワールブルグ効果の研究により、癌細胞に特異的な代謝性要求を叩く分子標的治療が表れる日も近いのではないでしょうか。
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370 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Saff-h4bj [106.181.149.61])[]：2017/06/02(金) 13:31:51.24 ID:WiVW/bJwa - 馬鹿のなんとか覚えというやつか…
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371 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Saff-h4bj [106.181.149.61])[]：2017/06/02(金) 13:38:38.27 ID:WiVW/bJwa - Ketone body utilization drives tumor growth and metastasis
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3507492/
we generated hTERT-immortalized fibroblasts overexpressing the rate-limiting enzymes that promote ketone body production,
namely BDH1 and HMGCS2.
Similarly, we generated MDA-MB-231 human breast cancer cells overexpressing the key enzyme(s) that allow ketone body re-utilization, OXCT1/2 and ACAT1/2.
Interestingly, our results directly show that ketogenic fibroblasts are catabolic and undergo autophagy, with a loss of caveolin-1 (Cav-1) protein expression.
Moreover, ketogenic fibroblasts increase the mitochondrial mass and growth of adjacent breast cancer cells.
However, most importantly, ketogenic fibroblasts also effectively promote tumor growth, without a significant increase in tumor angiogenesis.
Finally, MDA-MB-231 cells overexpressing the enzyme(s) required for ketone re-utilization show dramatic increases in tumor growth and metastatic capacity.
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374 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Saff-h4bj [106.181.149.61])[]：2017/06/02(金) 14:55:34.24 ID:WiVW/bJwa - Catabolic fibroblasts donate the necessary fuels (such as L-lactate, ketones, glutamine, other amino acids, and fatty acids) to anabolic cancer cells,
to metabolize via their TCA cycle and oxidative phosphorylation (OXPHOS)
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378 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Saff-h4bj [106.181.149.61])[]：2017/06/02(金) 15:26:03.39 ID:WiVW/bJwa - >>377
お得意の個人批判ですねー
それをいうならワールブルグ氏の時代背景と個人情報知ってるのかな？
Sugar depleted diet is not a cure for cancer – Anaximperator blog
https://www.google.co.jp/amp/s/anaximperator.wordpress.com/2012/09/13/sugar-depleted-diet-is-not-a-useful-cancer-cure/amp/
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380 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Saff-h4bj [106.181.149.61])[]：2017/06/02(金) 15:34:01.65 ID:WiVW/bJwa - がん細胞は正常細胞とは異なる脂質代謝を示す．すなわち，正常細胞が主に外来性脂質を利用するのに対し，がん細胞では脂質の新規（de novo）合成が盛んである
．脂肪酸の構成成分となるアセチルCoAを合成するATPクエン酸リアーゼ（ACLY），
多様な長鎖脂肪酸の形成起点となるパルミチン酸合成に寄与する脂肪酸合成酵素（FAS），脂肪酸を利用するためのアシル化を司るアシルCoA合成酵素（ACS）などの発現亢進は，発がんやがん悪性化形質の維持に寄与する．
つまりがん細胞は独自の脂質代謝合成が盛んでありアセチルCoAからケトン体合成を盛んに行い、ケトン体利用組織から乳酸シャトルに乗ると考えられます
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