- 【未来技術】糖質制限全般69【人体実験】
237 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sa5b-49bV [106.181.146.98])[]：2017/05/30(火) 13:51:22.17 ID:5exVHWmva - The mutant cells exhibited enhanced glucose uptake and glycolysis and survived
in low-glucose conditions, phenotypes that all required GLUT1 expression.
In contrast, when cells with wild-type KRAS alleles were subjected to a low-glucose environment, very few cells survived
. Most surviving cells expressed high levels of GLUT1, and 4% of these survivors had acquired KRAS mutations not present in their parents.
The glycolysis inhibitor 3-bromopyruvate preferentially suppressed the growth of cells with KRAS or BRAF mutations.
Together, these data suggest that glucose deprivation can drive the acquisition of KRAS pathway mutations in human tumors.
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238 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sa5b-49bV [106.181.146.98])[]：2017/05/30(火) 13:56:23.69 ID:5exVHWmva - Ketones and lactate increase cancer cell “stemness,” driving recurrence, metastasis and poor clinical outcome in breast cancer: Achieving personalized medicine via Metabolo-Genomics: Cell Cycle: Vol 10, No 8
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/cc.10.8.15330
ケトンと乳酸塩が癌細胞を幹細胞化し、再発、転移を促進するので、乳癌の患者では予後が悪くなる
著者達は幹細胞化を遺伝子解析で証明している
我々は、乳酸塩やケトンという高エネルギー生成物が異種移植モデルで、腫瘍の成長を促進することを示してきた。
このことは逆ワールブルグ効果を支持する根拠でもある。
本研究では乳癌の細胞MCF7を異種移植し、乳酸塩やケトンが腫瘍の成長を促進することを示す。
乳酸塩とケトンはMCF7細胞の遺伝子の転写を変化させる。
それらは、幹細胞性に関連した転写プロファイルを誘導する。
つまり、乳酸塩とケトンに誘導された遺伝子は、幹細胞性があり、DNA損傷が減少して、乳癌と密接に関係していた。
また、乳酸塩やケトンに誘導された遺伝子は、乳癌と関連し、予後が不良であることを予測した。その遺伝子は
、乳癌(luminal A、増殖の遅いタイプ)の再発、転移、総生存率の低下を予測した。
遺伝子の量的な分析の結果、癌細胞が乳酸塩やケトンを利用するのは一般的な現象で、
癌細胞の攻撃性が顕著となり、それ故、人間のさまざまな癌の予後が悪くなるようだ。
乳酸塩とケトンは本当にES細胞の成長を促進する。乳酸塩かケトンを補充するとコロニーの直径が25%、細胞数は2-3倍になる。
癌幹細胞のアキレス腱は乳酸塩とケトンをミトコンドリアでの酸素代謝の燃料として利用することだろう。
メトホルミン(抗癌剤)は、ミトコンドリアの新陳代謝を妨げて、癌細胞にワールブルグ効果(好気性解糖)を引き起こす。
それで、メトホルミンはミトコンドリアに対する弱い毒として働き、癌幹細胞を殺す。
好気性解糖を導入することは、癌の原因ではなく、癌の治療であるかもしれない。
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239 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sa5b-49bV [106.181.146.98])[]：2017/05/30(火) 13:59:01.32 ID:5exVHWmva - エタノール処置は、単独培養の線維芽細胞(hTERT)での場合と比較して
、MCF7 と共培養 したがん関連線維芽細胞で ROS の産生と酸化ストレスを亢進し、この刺激は hTERT の筋線維芽 細胞への分化誘導に十分であった。また、酸化ストレスは hTERT でオートファジーやマイトファジ ーを生じ
、代謝産物としてのケトン体を産生した。エタノールは共培養した MCF7 で、hTERT での 変化とは反対の効果を生じ、MCF7 はオートファジー抵抗性を示し、ミトコンドリア生合成は促進さ れ、
ケトン体の利用に関連した酵素(ACAT1、OSCT1)の誘導が生じた。共培養系で、エタノール は MCF7 細胞を ER 陽性から ER 陰性に転換した。
このことは、がん細胞の”幹細胞性”と関連して、 悪性度がより高くなり予後が不良になることを示している。エタノール処置は、が
ん関連線維芽細胞 でのケトン体産生と上皮性がん細胞におけるケトン体の再利用を生じ、酸化的ミトコンドリア代謝を 介してがん細胞成長のための栄養を供給する状態を引き起こす。
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240 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sa5b-49bV [106.181.146.98])[]：2017/05/30(火) 14:01:26.57 ID:5exVHWmva - Ketone bodies and two-compartment tumor metabolism
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3507491/
We have previously suggested that ketone body metabolism is critical for tumor progression and metastasis.
Here, using a co-culture system employing human breast cancer cells (MCF7) and hTERT-immortalized fibroblasts, we provide new evidence to directly support this hypothesis.
More specifically, we show that the enzymes required for ketone body production are highly upregulated within cancer-associated fibroblasts.
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241 ：病弱名無しさん (ｱｳｱｳｳｰ Sa5b-49bV [106.181.146.98])[]：2017/05/30(火) 14:02:11.79 ID:5exVHWmva - This appears to be mechanistically controlled by the stromal expression of caveolin-1 (Cav-1) and/or serum starvation.
In addition, treatment with ketone bodies (such as 3-hydroxy-butyrate, and/or butanediol) is sufficient to drive mitochondrial biogenesis in human breast cancer cells. This observation was also validated by unbiased proteomic analysis.
Interestingly, an MCT1 inhibitor was sufficient to block the onset of mitochondrial biogenesis in human breast cancer cells, suggesting a possible avenue for anticancer therapy.
Finally, using human breast cancer tumor samples, we directly confirmed that the enzymes associated with ketone body production (HMGCS2, HMGCL and BDH1) were preferentially expressed in the tumor stroma.
Conversely, enzymes associated with ketone re-utilization (ACAT1) and mitochondrial biogenesis (HSP60) were selectively associated with the epithelial tumor cell compartment.
Our current findings are consistent with the “two-compartment tumor metabolism” model.
Furthermore, they suggest that we should target ketone body metabolism as a new area for drug discovery, for the prevention and treatment of human cancers.
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