- 【アトキンス釜池】糖質制限全般64【じゃろにます】 [無断転載禁止]©2ch.net
271 ：病弱名無しさん (ｱｰｸｾｰ Sxf7-EzRd [126.251.1.240])[]：2017/01/01(日) 21:53:01.66 ID:CiIIPSogx - 高脂肪食を投与したマウスでは発がん物質により誘発される肝がんの発生および進展が促進されているとの報告がある
．この研究では，mTOR複合体1の阻害が肥満における肝臓の炎症および肝がんを抑制しうるか，マウスモデルを用いて検討した．
mTOR複合体1を阻害する作用をもつラパマイシンの投与，あるいは，
mTOR複合体1の構成タンパク質であるRaptorの肝細胞における特異的な欠損により，脂肪肝は一過性に改善したが，
インターロイキン6の産生の増加およびSTAT3の活性化が認められ，さらに，肝がんの増加が認められた．
これらの結果，および，ヒトにおいてラパマイシンは炎症を誘発するとの報告より，ラパマイシンの長期にわたる投与は肥満に起因する非アルコール性脂肪肝炎や肝がんの予防および治療には適さない可能性がある．
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272 ：病弱名無しさん (ｱｰｸｾｰ Sxf7-EzRd [126.251.1.240])[]：2017/01/01(日) 21:54:10.87 ID:CiIIPSogx - 通常食あるいは高脂肪食を3カ月間あたえたマウスに2週間にわたりラパマイシンを投与した．高脂肪食をあたえたマウスは著明な脂肪肝と活性酸素種の蓄積を呈していたが，ラパマイシンの投与ののちにはいずれも減少した．
ラパマイシンの投与はp62の蓄積を抑制し，オートファジーを活性化した．さらに，脂質合成にはたらく転写因子SREBP1cの発現を減少させた．
他方，ラパマイシンは高脂肪食による肝臓の障害を増強し，炎症性サイトカインであるインターロイキン6の産生を促進してSTAT3を活性化した．つまり，
ラパマイシンはオートファジーの活性化および脂質合成の低下により脂肪肝を軽減する一方で，炎症を促進し，肝がんの進展と強い関連が報告されているSTAT3を活性化した3)
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273 ：病弱名無しさん (ｱｰｸｾｰ Sxf7-EzRd [126.251.1.240])[]：2017/01/01(日) 21:55:25.37 ID:CiIIPSogx - 肝細胞以外におけるmTOR複合体1の阻害の影響を排除するため
，mTOR複合体1の構成タンパク質であるRaptorを肝細胞において特異的にノックアウトしたマウスを作製し，
長期にわたるmTOR複合体1の阻害の効果について調べた．このノックアウトマウスはmTOR複合体1のおもな標的であるリン酸化p70S6Kはほぼ完全に消失しており，
また，リン酸化Aktとその下流の標的タンパク質であるリン酸化GSK3は著明に増加していた．これらは，このノックアウトマウスにおけるmTOR複合体1の阻害，
および，それにより負のフィードバックを失ったことによるAktの活性化を示唆した．
8週齢のこのノックアウトマウスは，肝臓の障害および肝細胞の形態の異常，細胞および核の肥大化を示し，
さらに，肝臓の線維化，免疫細胞の浸潤，肝細胞の細胞死が認められたほか，
DNA損傷あるいはDNA複製の異常を示唆するリン酸化γH2AX陽性の肝細胞が出現し，
活性酸素種の蓄積およびサイクリンD1陽性細胞の著明な増加がみられた
．肝細胞におけるRaptorの欠損によるmTOR複合体1の阻害は，肝細胞の細胞死をはじめとする種々の有害な事象をもたらすことが判明した
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